Адреногенитальный синдром CYP21OHB – что это такое Свойства и показания

Адреногенитальный синдром

OMIM 201910

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Адреногенитальный синдром (АГС) – врожденное заболевание, характеризующееся прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. Наиболее часто встречается тип гиперплазии надпочечников, вызванный дефицитом 21-гидроксилазы. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к нарушению образования дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Биосинтез андрогенов не нарушен, что приводит к их избыточной продукции еще при внутриутробном развитии. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей. У мальчиков основными клиническими симптомами являются раннее половое развитие и низкий рост, связанный с преждевременным закрытием зон роста эпифизов.

Для вирильной формы адреногенитального синдрома, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, электролитный баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме.
Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических случаев адреногенитального синдрома. Кроме вирилизующего действия избытка андрогенов наблюдается нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Заболевание проявляется в первые дни жизни срыгиванием, рвотой, потерей веса, сонливостью, признаками дегидротации, гипонатриемией, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом.
При поздней (неклассической) форме адреногенитального синдрома отсутствуют симптомы вирилизации у девочек при рождении. Первые признаки появляются в подростковом возрасте. Для девочек характерно умеренное увеличение клитора, ускорение костного возраста, нарушение менструальной функции, маскулинное телосложение. У мальчиков признаки менее заметны, единственными симптомами могут быть ускорение костного возраста и преждевременное половое оволосение. Рост взрослых ниже среднего, фертильность снижена.
Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Популяционная частота – 1:1 000 000 неклассическая форма, 1:18 000 – классическая форма.
Ген, мутации в котором приводят к развитию АГС, картирован на хромосоме 6р21.3. Ген 21-гидроксилазы (CYP21OHB, CYP21А2) и псевдоген 21-гидроксилазы (CYP21OHA) организованы в тандем повторов с генами С4В и С4А комплемента между генами HLA-B и HLA-DR. Из-за высокой степени гомологии между повторами неравные рекомбинации и генная конверсия ответственны за большинство мутаций в этом локусе. Ген CYP21A2 состоит из 10 экзонов, имеет длину 6.3 т.п.н. Ген и псевдоген гомологичны на 98%. Гипотетический продукт псевдогена полностью не функционален. 30% обнаруженных мутаций составляет делеция гена CYP21A2. Эта мутация ответственна за развитие сольтеряющей формы заболевания. Другой мутацией, ответственной за развитие сольтеряющей формы, является мутация сайта сплайсинга во втором интроне (35%). Большинство из других мутаций в норме присутствует в псевдогене CYP21OHA и, вероятно, представляют собой результат генной конверсии. К сольтеряющей форме заболевания приводят мутации Q318X, кластер миссенс-мутаций в экзоне 6 (I235N/V236E/ M238K). Для вирильной формы характерна мутация I172N. За развитие неклассической формы заболевания с поздним началом ответственны, в большинстве случаев, мутации P30L, V281L, P453S. В Западной Европе 60% мутаций при неклассической форме АГС составляет мутация V281L.
В Центре молекулярной генетики проводится поиск 9 частых мутаций: делеции гена CYP21А2, мутации сайта сплайсинга в интроне 2, мутаций P30L, I172N, I235N/V236E/M238K, V281L, Q318X, R356W, P453S. Данный анализ проводится для больных детей с обязательным предоставленим материала их родителей. материал родителей может понадобиться для исследования т.к. при конверсии больших участков псевдогена последовательность гена CYP21А2 может включать в себя несколько мутаций. Поэтому при проведении анализа необходимо определить, находятся ли мутации на одной хромосоме или лежат на разных хромосомах. Наличие материала родителей поможет в этих случаях определить расположение мутаций на хромосомах. Также данный вид поиска мутаций возможен для родителей при отсутствии материала от больного ребенка.

Читайте также:  Rickets and osteomalacia - NHS

Для проведения поиска частых мутаций в гене CYP21А2 (CYP21OHB) необходимо предоставить свежую кровь, взятую в пробирку с консервантом ЭДТА.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Адреногенитальный синдром CYP21OHB

Материал для исследования: лейкоциты периферической крови

Адреногенитальный синдром (АГС) (синонины — врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Уилкинса) — наследственное заболевание, которое заключается в генетически обусловленном нарушении синтеза гормонов коры надпочечников. Понятие «адреногенитальный синдром» объединяет 9 нарушений в процессе ферментного биосинтеза гормонов коры надпочечников. В 90 процентах случаев возникновение АГС связано с недостаточностью фермента 21-гидроксилазы, в результате чего возникают серьезные нарушения в метаболизме гормонов. К счастью, АГС встречается не так уж часто, но и большой редкостью АГС не назовешь: примерно 1 из 5000 новорожденных страдает этим заболеванием.

Больные с адреногенитальным синдромом при рождении обычно отличаются большой массой и длиной тела, однако уже в 11–12 лет костные зоны роста у таких детей закрываются, и больные остаются низкорослыми с утрированно мужским типом фигуры: плечи значительно шире таза, туловище крупное, конечности короткие. Рано, иногда уже в период с 3 до 7 лет, у девочек обнаруживаются признаки вирилизации: понижается голос, на лице и теле появляются волосы, растущие по мужскому типу; у мальчиков с адреногенитальным синдромом в этом возрасте отмечают так называемое ложное раннее половое созревание. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей.

Читайте также:  Капусту при грудном вскармливании можно ли капусту кормящей маме

Иногда у больных бывают периоды резкого повышения температуры тела, что объясняют выбросом в кровь избыточного количества одного из надпочечниковых андрогенов — этиохоланолона. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей.

Наиболее часто развивается вирильная форма адреногенитального синдрома (до 90% больных), при которой надпочечники вырабатывают избыточное количество андрогенов, а продукция глюкокортикоидов и минералокортикоидов соответствует нижней границе нормы. При тяжелом варианте вирильной формы синдрома у плода с женским генетическим полом под влиянием надпочечниковых андрогенов неправильно формируются наружные половые органы, приобретающие сходство с мужскими. Ошибка при определении пола таких детей влечет за собой тяжелые медицинские и социальные последствия. В случае легкого течения вирильной формы синдрома девочка рождается с правильно сформированными наружными половыми органами, а признаки вирилизации появляются в пубертатном периоде.

Для вирильной формы заболевания, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, электролитный баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме. Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических случаев заболевания. Кроме вирилизующего действия избытка андрогенов наблюдается нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола.

Диагностика АГС основана на достаточно характерной клинической картине заболевания и лабораторных исследованиях уровня гормонов в сыворотке крови. В настоящее время разработаны технологии скрининга новорожденных. Скрининг новорожденных это массовое обследование всех родившихся живыми детей с помощью специальных лабораторных тестов для выявления некоторых тяжелых наследственных болезней до появления клинических симптомов.

Читайте также:  Строение языка человека корень языка, строение, сосочки языка

Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Популяционная частота — 1 на 5000–10000 новорожденных (классическая форма); 1 на 27–333 в зависимости от популяции (неклассическая форма).

Ген, мутации в котором приводят к развитию АГС, локализован на хромосоме 6. Ген 21-гидроксилазы (CYP21OHB — активный ген) располагается рядом с неактивным псевдогеном (CYP21OHA). Наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности часто приводит к нарушению спаривания хромосом в мейозе и, как следствие, к изменению гена (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген, или делеция части активного гена). В обоих случаях функция активного гена нарушается.

30% обнаруженных мутаций составляет делеция гена CYP21OHB. Эта мутация ответственна за развитие сольтеряющей формы заболевания. Другой мутацией, ответственной за развитие сольтеряющей формы, является мутация сайта сплайсинга во втором интроне (35%).

За развитие неклассической формы заболевания с поздним началом ответственны, в большинстве случаев, мутации P30L, I173N, V282L, P454S. В Западной Европе 60% мутаций при неклассической форме АГС составляет мутация V282L.

В лаборатории проводится детекция делеции гена CYP21OHB и мутации сайта сплайсинга во 2 интроне.

Ссылка на основную публикацию
Адреногенитальный синдром — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики
66-10-905. Генодиагностика адреногенитального синдрома (11 мутаций в гене CYP21A2) Номенклатура МЗРФ (Приказ №804н): A27.05.024.000.01 "Определение полиморфизмов гена CYP21A2 для выявления...
Автор Петрова Юлия Игоревна новинки 2020 книжный интернет-магазин Лабиринт
Петрова юлия игоревна Админу4 дня 22 час 41 мин назад Спасибо всем.15 дней 0 час 52 мин назад Навести порядок21...
Авторефрактометр — что это такое
Авторефрактометр что это такое Автоматическая рефрактометрия прочно вошла в ежедневную практику врача-офтальмолога и оптометриста. Автоматический рефрактометр стал привычным прибором для...
Адреногенитальный синдром — описание, патогенез, симптомы, диагностика, лечение
Адреногенитальный синдром Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным...
Adblock detector