15. Система комплемента.

Комплемент― сложный комплекс белков плазмы, обладающий противо-микробным и цитоцидным действием.

Характеристика системы комплемента:

26 сывороточных белков (компоненты комплемента), которые вырабатываются преимущественно макрофагами и клетками печени;

— обычно находится в неактивном состоянии и не оказывает какого-либо заметного действия;

— действие связано с каскадной активацией его компонентов;

— содержится в крови всех теплокровных животных и человека, наибольшее его количество обнаружено в сыворотке крови морской свинки;

— при нагревании сыворотки до 56 о С в течение 30 мин инактивируется, чувствительна к свету, щелочам и кислотам.

Каскадная активация −это поочередное появление активных компонентов в серии протеолитических реакций, в которых продукт одной реакции служит катализатором последующей.

При активации комплемента проявляется закономерность: каждый очередной продукт расщепления компонентов комплемента имеет два активных центра:

— контактный для связывания с предобразованным комплексом;

— каталитический для активации очередного компонента.

Классический путь активации комплемента осуществляется комплексом Аг-АТ (активатор). Важно, чтобы в состав таких комплексов входили антитела, принадлежащие к иммуноглобулинам классов и подклассов IgM, IgG1, IgG3, в меньшей степени ― IgG2, в составе константных доменов которых имеется участок, обладающий сродством к С1q.Активаторами классического пути могут быть некоторые компоненты бактерий (липополисахариды, холестеринсодержащие липиды, некоторые ретровирусы и др.).

В фазу узнавания (инициации) вовлечены молекулы С1-Clq, С1r и Cls, в фазу усиления ― молекулы С4, С2 и СЗ. (ДКН, белок А стафилококков)

Альтернативная активация комплемента (эндотоксины бактерий, вирусы) происходит без участия антител. Активаторы― полисахариды многих бактерий (в основном ― непатогенных, патогенные бактерии устойчивы к действию комплемента и даже могут его инактивировать) ― связывают и активируют С3.

Как и в случае активации комплемента по классическому пути, ключевым событием альтернативной активации яв­ляется формирование С5-конвертазы. Чтобы это произошло, необходимо присутствие активированного фактора В и компонента С3b. Молекула С3 взаимодействует в присутствии ионов Mg 2+ с фактором В. В результате связывания фактор В становится доступным для расщепления предсуществующей сывороточной трипсиноподобной сериновой протеиназой (эстеразой) ― фактором D ― на фрагменты Ва и Вb. Образуется комплекс С3Вb, который представляет собой С3/С5-конвертазу.

Одним из факторов стабилизации С3bВb за счет ос­лабления его спонтанной диссоциации, является белок пропердин (фактор Р). Комплекс состава С3bВb(Р) выполняет функцию С5-конвертазы.

Активация С5 «открывает» терминальный этап активации компле­мента − формирование литического комплекса (мембраноатакующего комплекса − МАК): как на мембране, так и в растворе С5b связывает С6 с образованием комплекса С5b6, который связывает С7, а затем ― С8, происходит присоединении 12-20 молекул С9 (гомологичный перфорину белок, способный полимеризоваться). В результате формируется цилиндрический комплекс. Цилиндры образуют поры, создают возможность для поступления в клетку ионов Н + , Na + и воды, что приводит к разрыву мембраны и гибели клетки.

Функции компонентов комплемента:

· компоненты системы стимулируют фагоцитоз;

· вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусом;

· стимулируют воспалительные реакции;

· способствуют межклеточным взаимодействиям в процессинге Аг;

· участвуют в развитии анафилактических реакций и в реакциях свертывания крови.

Возрастные особенности:

У новорожденных и маленьких детей ослаблены процессы активации системы комплемента, особенно альтернативного пути. Для них характерны низкие концентрации в крови компонентов системы комплемента С1, С2, С3, С4 (в 2 раза ниже уровня взрослых), что определяет низкую опсоническую активность крови новорожденных.

Система комплемента

, PhD, University College London, London, UK

Last full review/revision January 2017 by Peter J. Delves, PhD

• 3D модель (0)
• Аудио (0)
• Боковые панели (0)
• Видео (0)
• Изображения (1)
• Клинический калькулятор (0)
• Лабораторное исследование (0)
• Таблица (0)

Система комплемента – каскад ферментов, облегчающих борьбу с инфекционным процессом. Многие белки комплемента присутствуют в сыворотке крови в качестве предшественников ферментов (зимогенов); другие находятся на клеточной поверхности. Эта система связывает врожденный и приобретенный иммунитет путем:

Увеличения ответа антител (АТ) и иммунологической памяти

Лизинга чужеродных клеток

Удаления иммунных комплексов

Компоненты системы комплемента выполняют множество биологических функций (например, стимуляция хемотаксиса, запуск дегрануляции тучных клеток независимо от IgE).

Активация комплемента

Есть 3 пути активации комплемента ( Пути активации комплемента.):

Пути активации комплемента.

Классический, лектиновый и альтернативный пути сходятся в 1, в котором СЗ-конвертаза расщепляет СЗ на СЗа и СЗb. АТ = антитело; АГ = антиген; C1-INH = С1- ингибитор; MAC = комплекс мембранной атаки; MASP = MBL-ассоциированная сериновая протеаза; MBL = маннозосвязывающий лектин. Верхняя черта означает активацию.

Компоненты классического пути обозначаются буквой С и цифрой (например, С1, С3), обозначающей очередность их идентификации. Компоненты альтернативного пути часто обозначаются буквами (например, фактор B, фактор D) или имеют название (например, пропердин).

Активация классического пути может быть

АТ-зависимая, возникающая при взаимодействии C1 с АГ-IgM или агрегированными АГ-IgG комплексами

АТ-независимая, возникающая когда полианионы (например, гепарин, протамин, ДНК и РНК из апоптотических клеток), грамотрицательные бактерии или связанный С-реактивный белок реагируют непосредственно с С1

Этот путь регулируется С1-ингибитором (C1-INM). Наследственная ангиоэдема ассоциирована с генетической недостаточностью С1-INH.

Активация лектинового пути – АТ-независимый процесс; он возникает, когда маннозосвязывающий лектин (МСЛ), протеин сыворотки, связывается с маннозой, фруктозой или N-ацетилглюкозаминовыми группами на клеточных стенках бактерий и дрожжей или на вирусах. В остальном этот путь структурно и функционально напоминает классический путь.

Активация альтернативного пути осуществляется в том случае, когда компоненты поверхностей клеток микроорганизмов (например, клеточных стенок дрожжей, липополисахариды клеточной стенки бактерий [эндотоксин]) или ИГ (например, нефротический фактор, агрегированный IgA) расщепляют небольшое количество С3. Этот путь регулируется пропердином, фактором Н, и фактором, ускоряющим некроз (CD55).

Эти 3 пути в итоге сходятся в 1, где СЗ-конвертаза расщепляет СЗ на СЗа и СЗb ( Пути активации комплемента.). Расщепление С3 может привести к образованию комплекса атаки на мембрану (МАС), цитотоксическому компоненту системы комплемента. МАС является причиной лизиса чужеродных клеток.

Фактор I с кофакторами, включая мембранный кофакторный белок (CD46), инактивирует C3b и C4b.

Дефекты и дефицит системы комплемента

Недостатки или дефекты в конкретных компонентах комплемента связаны с конкретными нарушениями; ниже приведены примеры:

Дефицит С1, С2, С3, MBL, MASP-2, фактора Н, фактора I или рецептора комплемента 2 типа (CR2): повышен риск рецидивирующих бактериальных инфекций

Дефицит C5, C9, фактора B, фактора D или пропердина: восприимчивость к нейссериальным инфекциям

Дефекты С1, С4 и С5: СКВ

Мутации генов фактора В, фактора Н, фактора I, кофактора мембранных белков (CD46) или С3: развитие атипичного варианта гемолитико-уремического синдрома

Биологическая активность системы комплемента

Компоненты системы комплемента выполняют и другие биологические функции, которые реализуются рецепторами комплемента (CR) на различных типах клеток.

CR1 (CD35) способствует фагоцитозу и участвует в выведении иммунных комплексов.

CR2 (CD21) регулирует продукцию АТ В-лимфоцитами и является рецептором вируса Эпштейна – Барр.

CR3 (CD11b/CD18), SR4 (CD11c/CD18) и рецепторы C1q играют роль в фагоцитозе.

С3а, С5а и С4а (слабо) проявляют анафилатическую активность: они вызывают дегрануляцию тучных клеток, ведущую к повышению проницаемости сосудов и сокращению гладкой мускулатуры.

С3b работает в качестве опсонина, покрывая микрооорганизмы и, тем самым, усиливая их фагоцитоз.

С3d усиливает продукцию АТ В-лимфоцитами.

С5а является хемоаттрактантом нейтрофилов. Он контролирует активность нейтрофилов и моноцитов и может стать причиной повышенного слипания клеток, дегрануляции и высвобождения внутриклеточных ферментов из гранулоцитов, продукции токсических метаболитов кислорода и других действий, связанных с клеточным метаболизмом.

С3 компонент комплемента

Что такое компоненты системы комплемента С3, С4 (Complement components C3, C4)?

Это совокупность белков плазмы крови, которая входит в систему врождённого иммунитета и участвует в способности организма отличать «своё» от «чужого». Компоненты комплемента в норме присутствуют в крови в виде функционально неактивных молекул. При попадании или образовании в организме активаторов (бактерии, иммунные комплексы) происходит активация системы комплемента — каскадное взаимодействие белков системы комплемента с образованием промежуточных продуктов, которые вызывают повреждение мембран клеток-мишеней и нейтрализуют вирусы.

Активизируется система комплемента двумя путями:

• классическим — под действием комплексов антиген-антитело;
• альтернативным — без участия антител за счет воздействия липополисахаридов бактерий, вирусов и вирус-инфицированных клеток.

Компонент системы комплемента С3 — это белок острой фазы воспаления, который является важнейшей частью защитной системы против инфекций, образуется в коже, печени, макрофагах, фибробластах, лимфоидной ткани и составляет около 70% всех белков системы комплимента. С3 компонент комплемента участвует в классическом пути (образование его активируется IgG и IgM) и в альтернативном пути (образование его активируется токсинами, эндотоксинами, IgA) активации системы комплемента. Вследствие активации С3 выделяется гистамин из тучных клеток и тромбоцитов, хемотаксис лейкоцитов и соединение антител с антигеном, поддерживается фагоцитоз, усиливается проницаемость стенок сосудов и сокращение гладкой мускулатуры. Активация С3 играет важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний.

Компонент системы комплемента С4 – это гликопротеин, который синтезируется в легких и в костях. Он участвует только в классическом пути активации системы комплемента. С4, поддерживает фагоцитоз, увеличивает проницаемость стенки сосудов, участвует в нейтрализации вирусов.

Показания к назначению анализа:

• генетический дефицит комплемента (аутоиммунные нарушения, повторные бактериальные инфекции);
• наблюдение больных с системными аутоиммунными заболеваниями в динамике (снижение концентрации компонентов комплемента коррелирует с активностью процесса);
• диагностика заболеваний (системная красная волчанка (СКВ), подострые бактериальные эндокардиты, постстрептококковый гломерулонефрит, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, шунт-нефрит, ревматическая полимиалгия, ревматоидные васкулиты, смешанная криоглобулинемия, грамм-негативный бактериемический шок (ранний диагноз), грамм-позитивная бактериемия, диссеминированная цитомегаловирусная инфекция).

Когда значение С3 повышено (острая фаза)?

• Ревматоидный артрит, ревматизм.
• Сахарный диабет.
• Инфаркт миокарда.
• Обструктивная желтуха (вирусный гепатит).
• Язвенный колит.
• Опухоли.
• Зоб.
• Бактериальная инфекция.
• Пневмококковая пневмония.
• Саркоидоз.
• Амилоидоз.
• Тиреоидит.
• Воспалительные заболевания кишечника.
• Тиф.
• Пневмококковая пневмония.

Когда значение С3 понижено?
Врождённый дефицит С3, регуляторных белков, факторов H и I.
Приобретённый дефицит:

• СПИД;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• острый гломерулонефрит;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• системная красная волчанка;
• малярия;
• голодание;
• повышенное потребление при различных воспалительных и инфекционных заболеваниях: подострый бактериальный эндокардит, виремии, паразитемии и бактериальный сепсис;
• парциальная липодистрофия или мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит при наличии аутоантител С3-нефритического фактора;
• тяжёлое поражение печени;
• применение лекарственных препаратов: циклофосфамид (у больных СКВ), даназол.

Когда значение С4 повышено?
Врождённые состояния:

• присутствие более четырех С4 аллелей;
• дефицит компонентов С1q, C1r, C1s.

• ревматоидный артрит;
• бактериальная инфекция, бактериальный эндокардит;
• гломерулонефрит;
• системная красная волчанка;
• малярия;
• криоглобулинемия;
• сепсис;
• воспалительная реакция острой фазы;
• применение лекарственных препаратов циметидин (у пациентов со СПИД), циклофосфамид (у пациентов с СКВ), даназол.

Когда значение С4 понижено?
Врождённый дефицит:

• С4 дефицит новорожденных;
• наследственный ангионевротический отек.

• ревматоидный артрит;
• наследственный и приобретенный ангионевротический отек;
• активация комплемента, вызванная болезнями иммунных комплексов;
• гломерулонефрит;
• системная красная волчанка;
• респираторный дистресс-синдром;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• голодание;
• сепсис;
• аутоиммунный тиреоидит;
• криоглобулинемия;
• трансплантация почек;
• системные васкулиты;
• поражение печени.